胆木浸膏糖浆治疗小儿急性上呼吸道感染的有效性与安全性：一项真实世界的前瞻性队列研究

一项真实世界前瞻性队列研究

胆木浸膏糖浆治疗儿童上呼吸道

2018年7月至2020年6月，我们在四川大学华西第二医院儿科、急诊科开展了一项真实世界的前瞻性队列研究，并于近期发表在《循证医学杂志（英文）》(Journal of Evidence-Based Medicine)以下为参与本研究相关单位：

四川大学华西第二医院药学部

四川大学华西第二医院循证药学中心

出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室

中国循证医学中心

四川大学华西医院方案设计与统计办公室

四川大学华西第二医院急诊科

四川大学华西第二医院儿科

四川大学华西药学院

四川大学华西第二医院国家药物临床试验机构

研究介绍

摘要

目的：评价胆木浸膏糖浆治疗儿童急性上呼吸道感染（AURI）的有效性和安全性。

结论：共纳入上呼吸道感染患儿1036例，其中胆木浸膏糖浆组516例，小儿豉翘清热颗粒组520例。研究结果，胆木浸膏糖浆组不良事件的发生率低于小儿豉翘清热颗粒，胆木浸膏糖浆治疗小儿上呼吸道感染的疗效非劣于小儿豉翘清热颗粒。

介绍

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）报告，15岁以下儿童占全球疾病和伤害负担达36%。急性上呼吸道感染（Acute Upper Respiratory tract Infection，AURI）是儿童常见疾病之一。全球疾病负担调查显示，AURI位居所有疾病首位。若不及时有效治疗，AURI可能发展为严重疾病，如下呼吸道感染。药物是疾病最重要的干预措施，但目前临床存在无证据用药、药物可及性差等严峻挑战。目前AURI的治疗药物主要缓解症状而无法缩短病程，且存在重复用药进而增加不良反应的风险。中药（Traditional Chinese Medicine，TCM）治疗AURI（风寒或风热）在中国已有1800余年历史，同时在流感、SARS、COVID-19等诸多传染病的控制和预防中发挥重要作用。然而TCM疗效评价证据基础薄弱、证据产出困难，无法适应基本药物目录遴选及TCM相关政策制定的需求，成为阻碍TCM发展的一个瓶颈。

胆木浸膏糖浆是一种治疗AURI的TCM，其主要成分为胆木提取物。胆木为茜草科乌檀属植物，又名乌檀、熊胆树等，是海南特色黎药。这种植物仅生长在中国。胆木浸膏糖浆是胆木的一种新型制剂，于2006年上市，用于儿童已有16年，其功能主治为清热解毒、消肿止痛，适用于小儿急性扁桃体炎、急性咽炎、急性结膜炎及上呼吸道感染。多项临床研究显示胆木治疗儿童AURI可能优于利巴韦林颗粒，但研究质量较差，且未说明胆木的儿童用药剂量。因此，本研究旨在为胆木的临床应用提供高质量的证据。
研究内容

1分组情况

根据研究方案，将患者分为治疗组和对照组。治疗组（胆木组）给予胆木浸膏糖浆（1～3岁，每次5毫升，一日3次；4～7岁，每次10毫升，一日3次；8～13岁，每次10毫升，每日4次）和基础治疗；对照组（豉翘组）给予小儿豉翘清热颗粒，每天3次（1~3岁，2~3g；4~6岁，3~4g；7~9岁，4~5g；10岁，6g）和基础治疗。基础治疗包括常规临床对症治疗，包括但不限于解热镇痛药、抗组胺药、祛痰药、镇咳药和减充血药。两组疗程均为3～5天。2功效评价

症状痊愈时间的生存分析：

胆木浸膏糖浆在减少小儿急性上呼吸道感染治愈时间方面不劣于小儿豉翘清热颗粒。

退热时间的生存分析：

研究显示，倾向得分匹配后，两项分析均显示胆木浸膏糖浆退热时间显著缩短。

安全性评价：

安全性评价结果显示，胆木组不良事件数为28例（5.4%），低于豉翘组57例（11.0%）。两组的常见不良事件包括腹泻、呕吐、皮疹、食欲不振和恶心。胆木组严重不良事件发生率0.2%（1/516），豉翘组为0.2%（1/520），且均与研究药物无关。

讨论

胆木预防和治疗感染性疾病有悠久历史。上世纪二十至四十年代，“琼崖纵队”和“红色娘子军”在被武装封锁期间，药物极其紧缺，胆木大量用于治疗发热、上呼吸道感染和妇女疾病，被誉为“红色革命草药”。1969年广州部队后勤卫生部将其记载入《常用中草药手册》。相比之下，胆木浸膏糖浆2006年才上市，并广泛用于治疗儿童急性上呼吸道感染。然而说明书无儿童适应症，且目前尚缺乏支持儿童使用胆木的高质量证据。总之，胆木的应用历史悠久，其新型制剂胆木浸膏糖浆在临床广泛使用，但缺乏高质量循证研究。因此，本研究旨在探索胆木治疗儿童急性上呼吸道感染的有效性、安全性，为临床合理使用胆木提供证据。

儿童药物临床试验由于伦理、招募困难、药物开发利润低等原因，常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。随着中医药临床实践、卫生决策和国际化发展，对中药研究的质量提出更高的要求。采用国际公认的临床研究方法，生产中药临床有效性和安全性证据，有利于促进合理用药，提高医疗质量、患者安全和资源使用效率，这将是解决现有中药所面临挑战的关键途径。

与传统随机对照试验不同，真实世界研究可有效解决伦理、招募困难、成本高、人群代表性等问题，在中药和儿童药物评价研究中具有独特优势。一方面，真实世界研究作为一种新的途径已逐步用于支持儿童药物和中药的研发与审评，包括新药注册、扩展适应症、完善剂量方案等。另一方面，真实世界研究也为儿童药物、中药的临床使用和相关医药政策的制定提供证据。

多项研究亦评估了胆木浸膏糖浆在儿童群体的临床应用，研究均显示胆木浸膏糖浆治疗儿童急性上呼吸道感染具有良好的有效性和安全性，但研究的样本量普遍较小且质量较差，如未报告研究设计、随访方式、结果测量标准，未采用随机分配隐藏方法和盲法等。本研究结果显示胆木浸膏糖浆治疗儿童急性上呼吸道感染非劣于小儿豉翘清热颗粒；两组在次要疗效指标方面无统计学差异；在安全性方面胆木浸膏糖浆不良事件发生率低于小儿豉翘清热颗粒。本研究为胆木浸膏糖浆治疗儿童急性上呼吸道感染的临床应用提供高质量证据。

本研究优势如下：首先，与现有研究相比，本研究样本量足够大以保证足够的统计效能。本研究的纳排标准、有效性和安全性指标以及实施流程均参考中国权威标准、指南和教材，从而保证研究的可靠性和科学性。其次，本研究排除下呼吸道感染、细菌性感染以及过敏性鼻炎等疾病，同时排除就诊前已服用抗病毒及类似作用药物的病例，明确适应症人群，提高研究对象同质性，并减少混杂因素对结果的影响。第三，本研究详细记录研究期间研究对象出现的疾病进展，如诊断（包括支气管炎、肺炎、支气管肺炎、热性惊厥等）以及合并用药（包括抗生素、中药、对症治疗药物等）。在统计分析时，采用多因素分析控制这类潜在的混杂因素，减少其对疗效结果造成的偏倚。并采用亚组分析和敏感性分析，探索交互作用以及结果的稳健性。第四，本研究选择小儿豉翘清热颗粒作为阳性对照，该药不仅药品说明书有儿童适应症，也是目前临床治疗儿童急性上呼吸道感染常用中药之一。小儿豉翘清热颗粒较苦，不利于儿童服用，可能降低依从性，而胆木浸膏糖浆的味道优于小儿豉翘清热颗粒。此外，胆木的成本低于豉翘。最后，本研究的纳入排除标准较随机对照试验宽松，且治疗方案和合并用药情况更符合临床实践情况，更好地反映药物在实际医疗环境中的疗效和安全性。

本研究尽管采用多因素分析和倾向评分匹配控制混杂偏倚，但由于未知混杂因素，结果可能仍存在一定偏倚。同时，和所有单中心研究一样，均存在样本代表性局限，建议外推时考虑人群和应用条件的一致性。

综上所述，就急性上呼吸道感染治疗有效性而言，胆木在缩短症状痊愈时间方面非劣于豉翘。与豉翘组相比，胆木组退热时间较短，症状缓解时间、依从性和入院率两组间无统计学差异。安全性方面，胆木组不良事件发生率低于豉翘组。